南信大高凡博士/江苏师大董晓臣教授AM：MXene材料在肿瘤治疗领域的进展

近年来，二维过渡金属碳化物、氮化物和碳氮化物（MXenes）由于较高的比表面积、性能可调控、近红外光强吸收以及优异的表面等离子体共振效应等特点，在肿瘤治疗领域，尤其是在肿瘤治疗纳米功能平台构建中脱颖而出。除此之外，MXenes也表现出良好的生物相容性，其丰富的表面封端亲水基团使其在生理状态下比其他2D材料能更稳定地保持分散状态；其次，表面的官能团也为MXenes后续改性修饰提供了大量反应位点。鉴于此，南京信息工程大学高凡博士和江苏师范大学董晓臣教授总结了近年来MXenes 材料在适当整合和修饰后在肿瘤治疗领域的应用，包括MXenes直接参与的增强型抗肿瘤治疗、MXenes对不同肿瘤治疗的改善作用及MXenes介导的成像引导的抗肿瘤策略。

1、MXenes参与的抗肿瘤治疗

MXenes优异的光学/电学性能（如近红外吸收、低带隙）和可调控性能使其可以直接作为纳米药剂并通过各种治疗机制来抑制肿瘤生长，包括PTT、SDT和CDT。通常，研究者需要对MXenes进行功能化修饰，如元素掺杂、表面氧化、纳米杂化或表面包裹等，以提高其生物相容性、肿瘤靶向能力以及抗肿瘤效果。

1.1 MXenes参与的光热治疗（PTT）

在光触发热消融肿瘤帮助下，PTT表现出低毒性、低成本和精准肿瘤靶向能力。然而，由于光的穿透深度有限，且药物的光热转换效率不高，传统的PTT应用受到阻碍。近红外光（700~1700 nm）比紫外可见光（200~760 nm）显示出更强的组织穿透能力，研究人员更倾向于开发近红外光激发的高光热转换效率的新型光热剂。最近，MXenes作为主要的光热剂，在治疗深层肿瘤方面显示出巨大的潜力；此外，表面官能团可以帮助MXenes负载一些活性物质，实现近红外光触发的药物释放，进一步增强抗肿瘤效果。相关工作见已发表文章（Small 2020, 16, 1906814；ACS Appl. Mater. Interfaces 2017, 9, 40077；Nanoscale 2017, 9, 17859-17864；Small 2022, 18, 2200646）。

上图为Nb2C MXene用于药物载体和光热剂在骨肉瘤治疗中的应用。

1.2 MXenes参与的声动力学治疗（SDT）

SDT是一种非侵入性的抗肿瘤治疗方法，它利用超声敏感的声敏剂将O2转化为细胞毒性的ROS来杀死肿瘤细胞。与光动力学治疗（PDT）和PTT相比，SDT最明显的优势是对深层肿瘤的治疗能力，因为SDT的刺激源可以穿透深层肿瘤组织。通常，SDT中ROS的产生效率会受到乏氧的肿瘤微环境（TME）以及声敏剂低催化效率的限制。面对这些挑战，缓和TME的乏氧状态以及提高声敏剂电子（e-）和空穴（h+）分离效率已被证实可显著增强SDT的抗肿瘤作用。由于MXenes的电学性质容易被调整到最适合进行SDT的状态，且可通过加热来克服TME的乏氧状态，研究人员设计了各种基于MXene的纳米系统来进行有效的SDT。相关工作见已发表文章（Bioact. Mater. 2022, 8, 409；Nano Today 2023, 48, 101750；Carbon 2021, 179, 493；Chem. Sci. 2022, 13, 6704；ACS Nano 2022, 16, 9938）。

上图为基于MXene的异质结用于SDT。

1.3 MXenes参与的CDT

CDT利用金属离子（如Fe2+、Cu2+、Mn2+、Ti3+和Nb2+）来催化H2O2的Fenton或类Fenton反应，产生杀伤肿瘤的细胞毒性·OH。为了减少CDT过程中催化反应的脱靶效应，可将离子催化剂引入到可靶向肿瘤的纳米系统中，然后在肿瘤部位释放。得益于其高含量的金属元素（包括Ti， Nb及可掺杂的Mn，Fe），MXenes成为研究人员最喜欢的新兴CDT纳米制剂之一。Ti元素作为MXenes中最常见的元素，也被报道可以离子状态催化类Fenton反应。相关工作见已发表文章（Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 2000308；Colloids Surf. B Biointerfaces 2023, 221, 113005；Small 2021, 17, 2101705；Nanophotonics 2022, 11, 5177）。

图A，图B为MXene中的金属元素直接用于CDT；图C，图D为掺杂改性的MXene用于CDT。

2、MXenes增敏的抗肿瘤疗法

尽管生物医学发展迅速，但几乎所有的肿瘤治疗方法都面临着不同的发展障碍。如何克服这些障碍，提高不同疗法的抗肿瘤效果，是生物医学领域的一项艰巨任务。MXenes优异的性能不仅使其可直接被用作抗肿瘤纳米药剂，还可用于解决当前抗肿瘤疗法中的一些困难。

2.1 MXenes增敏的CDT

CDT面临的主要挑战之一是Fenton或类Fenton反应的催化效低。由于给肿瘤部位加热或提供额外的H2O2可以促进CDT过程中·OH的产生，考虑到MXenes良好的近红外响应光热效应，研究人员将二维MXenes与常见的CDT催化剂相结合，以实现增强的CDT。相关工作见已发表文章（ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 42917; Anal. Chem. 2023, 95, 1710）。

上图为MXene的光热效果对CDT的增敏作用。

2.2 MXenes增敏的催化治疗

相比与生物酶，人工纳米酶在生物医学应用中具有成本低、易制造、可调的催化活性和优异的稳定性等特点。新兴的催化疗法利用纳米酶催化肿瘤内的化学反应，产生ROS或其他活性物质来杀死肿瘤细胞或调节TME。然而，TME中的颗粒聚结和复杂因素会导致纳米酶的催化活性减弱，肿瘤抑制效果差。面对这一挑战，研究人员发现，高比表面积的MXenes可以将纳米酶锚定成分散状态，且近红外诱导的光热效果会进一步提高纳米酶的催化效率，增敏抗肿瘤催化治疗。相关工作见已发表文章（ACS Nano 2022, 16, 3105；Chem. Eng. J. 2022, 449, 137847；Chem. Eng. J. 2021, 425, 130639；Adv. Healthc. Mater. 2023, 12, 2202154）。

图A为MXene表面共振效应对纳米酶催化活性的增强效果；图B为MXene的光热效果对纳米催化治疗的增敏效果。

2.3 MXenes增敏的PDT

PDT利用特定波长的激光激活肿瘤内的光敏剂（PS）以产生ROS，以最小的侵袭性实现肿瘤消融。PDT的抗肿瘤机制可分为两类，在II型PDT中，激发的PS将其能量转移到O2（基态的三重态）以形成1O2，其ROS产量受乏氧TME的限制；而对于I型PDT，激发的PS则会与周围的其他底物（如H2O或O2）反应，产生·OH、·O2-或H2O2，表现出比II型PDT更好的乏氧耐受性。因此，选择能够同时进行I型和II型PDT的PS更有可能实现肿瘤治疗。除了O2水平外，PDT的抗肿瘤效果还会受到PS的光催化效率和光穿透深度的影响，如何提高量子产率和扩大PS的近红外吸收也是PDT的主要任务。而与MXene形成异质结结构则有望提高不同光敏剂的光催化效率，或者使光敏剂的激发波长红移，实现PDT治疗的增敏。相关工作见已发表文章（Nano Today 2020, 34, 100919；J. Mater. Chem. B 2022, 10, 10083）。

上图为基于MXene的异质结结构对常见光敏剂PDT治疗效果的增敏作用。

3、MXenes在成像引导的肿瘤治疗中的应用

3.1 MXenes参与的肿瘤成像

通过成像技术对肿瘤进行诊断对实现肿瘤精准治疗至关重要。由于MXenes含有不同的贵金属以及近红外诱导的光热效应，在肿瘤成像中表现出巨大的应用潜力。基于MXenes的最基本的成像技术是近红外光引发的光声（PA）成像，因为MXenes的光热效应引起的瞬态热弹性膨胀通常会伴随着超声信号的产生，实现PA成像引导的PTT。相关工作见已发表文章（Chem. Eng. J. 2020, 400, 126009；ACS Nano 2017, 11, 12696；Adv. Sci. 2021, 8, 2101043）。

上图为MXene在肿瘤成像引导PTT中的应用。

3.2 负载成像剂的MXenes

随着生物材料的快速发展，许多成熟的成像剂被发掘出来用以实现肿瘤成像引导的治疗。然而，这些药剂的生物安全性、血液循环时间和肿瘤靶向能力通常需要进一步提高。二维MXenes丰富的表面官能团使其具有良好的生物安全性和易于整合性，且可以有效优化不同成像剂的体内性能。相关工作见已发表文章（Chem. Eng. J. 2022, 446, 136939；ACS Appl. Nano Mater. 2022, 5, 8142；ACS Nano 2019, 13, 284）。

上图为MXene负载不同类型的成像制剂实现成像引导的抗肿瘤治疗。

总结：尽管MXene材料在肿瘤治疗领域的应用仍在起步阶段，但是其优异的性能，如近红外响应性，高的光热转换效率，易整合性，以及良好的生物安全性表明MXene材料在未来生物医学领域有着非常大的应用潜力。

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