《AFM》：具有生物响应性自增强的免疫激活型丝胶-丝素蛋白水凝胶用于肿瘤免疫治疗

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是实体瘤内定植最多的免疫相关细胞，其在肿瘤的发展和侵袭过程中都扮演了相当重要的角色，通常“狡猾”的肿瘤细胞会在其表面表达CD47分子，传递“don’t eat me”的信号，让巨噬细胞逐渐失能，从而扮演肿瘤“育婴者”的角色。因此，对肿瘤微环境中的巨噬细胞进行“再教育”，使其表型极化，激活抗肿瘤先天免疫，是肿瘤免疫治疗的研究热点。

近期，重庆大学蔡开勇教授、冯茜副教授等人报道了一种可注射的丝胶-丝素蛋白杂化水凝胶用于肿瘤免疫治疗治疗。在该设计中，丝胶蛋白和亚铁离子自组装成具有类过氧化物酶活性的纳米复合物核心，然后丝素蛋白偶连在其表面形成水凝胶前体复合物(SF-SS-SMC)。该复合物在超声刺激下可快速成胶，完成对αCD47的有效负载。

负载αCD47的水凝胶在瘤内原位注射后，可快速响应肿瘤微环境中持续高水平的H2O2，在丝素蛋白网络之间进一步形成双酪氨酸键交联，以实现水凝胶的响应性自增强，从而有效提升αCD47负载水凝胶在瘤内的存留时间，以实现αCD47的长效缓释，其缓释时间超过21天。由此，可在提高αCD47的利用效率的同时避免全身给药引起的毒副作用。

更为又去的是，SF-SS-SMC本身显示出了极强的TAM“重塑”活性，可将M2型巨噬细胞“再教育”为M1型，有效激活抗肿瘤的先天免疫，同时超分子的佐剂效应又可以促进肿瘤抗原的有效呈递，从而进一步激活抗肿瘤获得性免疫。应用此类水凝胶体系用于肿瘤治疗模型，可以有效的进行巨噬细胞极化以及增加T淋巴细胞的激活和浸润，并且有效的抑制肿瘤的原位生长，转移和复发。本研究充分利用天然生物材料的特性，为肿瘤免疫治疗提供了一种新的兼具ICB缓释和肿瘤免疫顺序激活的水凝胶递送平台。

相关工作以“Bioresponsive self-reinforcing sericin/silk fibroin hydrogel for relieving the immune-related adverse events in tumor immunotherapy”为题发表在Advanced Functional Materials，重庆大学博士研究生苟双全为本文第一作者，重庆大学蔡开勇教授、冯茜副教授以及中国科学院大学重庆学院于永生副研究员为本文通讯作者。

文章要点

一、水凝胶的响应性自增强特性

在本研究中，作者以独特的研究思路，通过分子量大小对丝胶及丝素蛋白进行精细筛选，得到了生物活性以及理化性质都符合本研究设计要求的丝胶多肽（SS-P1）和丝素多肽（SF-P1），SS-P1可以在温和条件下与亚铁离子自组装形成纳米复合物（SS-SMC），并且显示出优异的类过氧化物酶活性，并且由于SS-P1的还原性，可以将铁离子还原为亚铁离子，因此显著增加了类过氧化物酶的敏感性以及催化循环次数。SF-P1偶连后形成的SF-SS-SMC在水溶液中经过温和超声诱导即可快速形成可注射水凝胶。在肿瘤内部，水凝胶体系响应H2O2，即可催化丝素蛋白酪氨酸氧化交联，形成双酪氨酸键，从而使水凝胶形成双网络交联，以此实现水凝胶的响应性自增强，进而显著的延长了对αCD47的控释时间，提高治疗效率的同时极大的降低毒副作用。

图1. SF-SS-SMC的响应性自增强

二、SF-SS-SMC对肿瘤免疫的顺序激活

作者通过筛选得到丝胶肽和丝素肽制备的SF-SS-SMC具有优异的巨噬细胞表型重塑的能力。转录组分析表明，复合物通过激活Toll样受体，以及下游NF-κB信号通路实现巨噬细胞表型极化以及先天免疫的激活。因此，瘤内注射后，可以逆转肿瘤相关巨噬细胞的表型，激活抗肿瘤先天免疫。另一方面对肿瘤微环境的改造以及SS-SMC佐剂效应，促进肿瘤抗原的呈递，促进CTL产生以及浸润，通过与缓释的αCD47协同作用，从而产生强大的抗肿瘤获得性免疫能力，肿瘤的生长得到了非常有效的抑制。

因此，该项研究生物活性材料ICB局部递送提供了一种新的策略，并为肿瘤免疫治疗提供了一项实用工具。

图2. SF-SS-SMC的免疫激活

封面来源：图虫创意