Nature 系列综述：被动、主动和内源性器官靶向脂质和聚合物纳米颗粒用于遗传药物的递送

将治疗性分子靶向递送到体内特定部位是生物医学领域的一个活跃领域，涉及科学家、临床医师和工程师等。为了取得成功，药物递送系统必须克服通常导致药物无效的局限性，如生物屏障和难以达到预期作用部位的生物分布。目前，几种递送平台已被应用到临床产品中，包括病毒载体、分子偶联物、抗体-药物偶联物和纳米颗粒。其中，纳米颗粒是一个特别有前景的递送平台，因为它们可以单独或联合装载不同类型的药物，它们的免疫原性最低，并且它们的性质容易通过受控的化学合成来调节。

基于此，美国德克萨斯大学Daniel J. Siegwart教授重点介绍了这些先进的纳米颗粒的组成材料、它们的核酸药物以及它们在体内的递送方式（示意图1）。研究者讨论了肝脏递送的靶向原则，因为迄今为止静脉给药的纳米颗粒最成功地靶向了肝脏，然后讨论了将这些概念扩展到肝外(非肝)递送。最后，这篇综述连接了在体内靶向特定器官和细胞方面发挥关键作用的新兴材料和生物学见解。相关综述以“Passive, active and endogenous organ-targeted lipid and polymer nanoparticles for delivery of genetic drugs”发表在《Nature Reviews Materials》。

示意图1. 纳米颗粒靶向机制

分子结构单元

选择合适的材料是设计器官靶向递送系统的关键第一步。最优的纳米颗粒必须集成多种功能，以便有效地递送到目标器官:它们必须能够高效地封装货物(这里是核酸)，并在循环过程中保持在血清中的稳定。它们必须有一种进入细胞并逃逸到细胞质中的机制，并且在货物释放后还应降解成生物相容性代谢物。最后，在设想临床应用时，它们应该适合大规模生产。目前，脂质和聚合物(图1)代表了满足这些标准的最先进的材料，因此在多个临床试验中对其进行了评估。具有不同结构和功能的新型分子成分的合成为具有理想性能的工程材料提供了很大的化学空间。了解这些材料的关键特性是设计用于器官靶向递送的纳米粒子的重要第一步。

图1. 基于脂质和聚合物材料的自组装纳米颗粒是遗传药物递送的最先进技术

纳米粒子在体内的命运

静脉注射后，纳米颗粒会在器官、细胞和分子水平上受到生物过程的影响，最终决定它们在体内的命运。由于纳米粒子的物理和化学性质决定了它们如何受到这些过程的影响，因此有必要继续从机制上研究纳米粒子的性质和它们的生物命运之间的关系。这些过程及其力学知识对于设计用于器官特异性药物递送的纳米粒子至关重要。主要过程包括蛋白冠形成、从循环中清除、外渗、细胞摄取和细胞内运输(图2)。

最终，递送到目标部位的纳米粒子数量应足以诱导对正在治疗的疾病产生治疗益处。器官靶向药物递送不是指将全部剂量的药物递送到靶器官，而是指递送足够量的药物以达到预期的生物效应，同时限制脱靶蓄积带来的毒性。这是一个关键的药理学概念；即使大部分注射剂量未到达靶细胞，也应足以诱导生理效应并为患者提供获益。牢记这一区别是确保任何用于药物递送的纳米颗粒设计的临床可行性的关键。然而，在某些情况下，必须尽量减少脱靶递送，例如在基因编辑中，因为对不希望看到的细胞类型的DNA进行永久性改变可能带来显著风险。

图2. 纳米颗粒在静脉注射后穿过人体的过程

肝脏转运

肝脏在许多生理过程中发挥作用，如营养物质分解和储存、血液解毒、免疫监视和血浆蛋白质的合成。肝脏的几个解剖特征促进了与注射的纳米颗粒的相互作用-肝脏有高灌注的有开窗内皮，促进了广泛的外渗和器官蓄积，并且多种细胞类型参与了从血流清除外来和内源性微粒(图3a)。尽管有广泛的肝脏蓄积，但重要的是要确保注射的纳米颗粒转染适当的细胞类型以进行治疗干预，并避免脱靶细胞，以防止不必要的毒性和免疫反应。

协调肝脏功能的四种关键细胞类型:肝细胞、枯否细胞、肝窦内皮细胞(LSECs)和肝星状细胞(HSCs)。这些细胞形成肝脏的功能性亚单位，称为肝小叶(图3a)。目前，LNPs是递送基因药物到肝脏的最先进的系统，因此也是本节的重点，但针对特定的应用重点介绍了聚合物纳米粒子的相关例子。

图3. 脂质纳米颗粒是一种临床成熟的基因药物传递到肝脏的技术

肝外递送

尽管在靶向输送到肝脏的工程纳米颗粒方面取得了非凡的进展，但开发能够进入肝外(非肝)组织的新系统对于充分实现遗传药物的前景和潜力至关重要。阐明减少肝脏摄取纳米颗粒和/或利用活性和内源性机制靶向肝外器官的关键设计规则仍然是一个活跃的研究领域。迄今为止，肺和淋巴组织是脂质和聚合物纳米颗粒最成功靶向的两个肝外器官(表1)。

表1. 用于肝外给药的纳米颗粒组合物

【小结】

COVID-19大流行mRNA疫苗的快速成功开发促进了其他遗传药物商业化的研发工作。脂质和聚合物材料是支持基因药物临床开发的有前景的平台，因为它们可以绕过生物屏障(如细胞膜和生理清除系统)，否则这些生物屏障将使核酸无效。材料合成的进展推动了纳米颗粒效力和器官选择性的改进。与此同时，参与纳米颗粒运输的生物过程的鉴定为精炼纳米颗粒的材料组成提供了机理基础。未来，基因药物递送的持续创新将在扩大该治疗方法的临床应用方面发挥关键作用。将纳米粒子材料性质与器官靶向结果相联系的基础知识极大地帮助了创新能力。

封面来源：图虫创意