超支化聚合物前药的简便合成：用于克服多药耐药性的单分子胶束

纳米药物载体体系（DDSs）因其具有易于合成和制备、可刺激响应、细胞相容性好等优点，在肿瘤的化疗方面引起了越来越多的关注，特别是作为载体被广泛研究。基于聚合物的DDSs一般设计为纳米粒子或胶束。相比较而言，胶束的半径可较好的控制，以实现经EPR作用的被动靶向。超分子胶束易于经两性共聚物的自组装制备。然而，因为临界胶束浓度（CMC）的影响，自组装超分子胶束在稀释条件下会分解，其稳定性不尽人意。作为纳米药物载体，解聚会导致药物泄露和/或直径变化，限制其应用。此外，化疗药物一般通过非共价键装载，在血液循环过程中药物会过早的泄露。

单分子胶束因其优异的稳定性而受到广泛的关注。迄今为止，报道了各种具有独特球状结构的单分子胶束用于DDSs治疗肿瘤，主要为含有疏水核心与亲水刷拓扑结构的树枝状共聚物或超支化共聚物。此外，其疏水核心的空腔可提供空间以负载疏水的化疗药物。但非共价链接药物可能会在血液循环中被释放，因而对正常细胞和组织造成严重的毒副作用。

聚合物前药是将药物分子偶联到具有动态共价键的聚合物链上，通过对肿瘤细胞内介质，如高酸性和/或高GSH水平的响应，断开聚合物链释放药物，从而有效减少药物泄露。对于具有精确结构和独特直径的树枝状共聚物，官能团集中在其表面。因此，可通过在树状共聚物前药单分子胶束表面偶联药物，从而降低药物含量。

与树枝状共聚物相比，超支化共聚物的分子量分布窄，易于用一锅法合成，所合成的单分子胶束具有独特的直径分布。此外，末端和分子内都分布有功能基，为药物偶联提供了更多的位点。迄今为止，制备基于超支化共聚物的前药单分子胶束的方法主要采用两步法：将药物偶联到超支化共聚物上，或将亲水刷接枝到疏水前药核心。

兰州大学刘鹏教授团队采用自缩聚乙烯聚合（SCVP）方法，制备了pH响应的超支化聚合物前药（HBPP），其含药量高达57.6%（1.06 mmol/g），作者将其作为单分子胶束用以克服多药耐药性。由于HBPP具有独特的疏水聚合物药物前体和亲水PEG刷的超支化结构，分子量分布较窄，将冻干后的HBPP分散于水中，即可形成均匀的单分子前药胶束，并且稳定性较好。由于具有自动加速效应，单分子胶束在肿瘤细胞内微环境中药物释放会更快，但最小的过早药物泄露为3.9%。体外细胞试验表明，与游离阿霉素（DOX）相比，其对耐药癌细胞的生长抑制作用明显增强，这些特点使pH响应的HBPP单分子胶束有望用于未来的肿瘤化疗，具有潜在的应用价值。

图. HBPP单分子胶束的合成路线以及pH触发的药物释放过程

文献来源：Jie Li and Peng Liu*. Polym. Chem., 2022, 13, 1369.