摘要：
2018年诺贝尔生理学或医学奖将颁发给詹姆斯·P·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们发现通过抑制负免疫调节治疗癌症的方法。
左上:T细胞的激活需要T细胞受体与其他被认为“非自我”的免疫细胞的结构结合。作为T细胞加速器的蛋白质对于T细胞的激活也是必需的。CTLA- 4对T细胞起到“刹车”作用，抑制了加速器的功能。左下:针对CTLA-4的抗体(绿色)阻断了“刹车”的功能，使T细胞活化并攻击癌细胞。右上:PD-1是另一种抑制T细胞激活的T细胞制动器（刹车器）。右下:PD-1抗体抑制“刹车”的功能，导致T细胞激活和对癌细胞的高效攻击。
来源:©诺贝尔生理学或医学奖委员会。图片由Mattias Karlén提供
10月1日，在卡罗林斯卡学院举办的诺贝尔大会决定将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予詹姆斯·P·艾利森和本庶佑，以表彰他们发现了通过抑制负免疫调节治疗癌症的方法。
癌症每年夺去数百万人的生命，是人类最大的健康挑战之一。今年的诺贝尔奖得主为癌症治疗建立了一个全新的方法：
通过刺激我们免疫系统攻击肿瘤细胞的固有能力。
詹姆斯·P·艾利森研究了一种已知的抑制免疫系统的蛋白质。他意识到了其释放“刹车”从而释放我们的免疫细胞来攻击肿瘤的潜力。然后他把这个概念发展成一种全新的治疗病人的方法。
与此同时，本庶佑在免疫细胞上发现了一种蛋白质，经过对其功能的仔细研究，最终发现它也起到了“刹车”的作用，只不过与James P. Allison发现的作用机制不同。
以他的发现为基础的治疗方法在对抗癌症方面已经被证明是非常有效的。
艾利森和本庶佑展示了抑制免疫系统刹车的不同策略是如何被用于治疗癌症的。两位获奖者的重大发现是我们抗癌历史上的一个里程碑。
我们的免疫防御系统能用于癌症治疗吗?
癌症包括许多不同的疾病，其特征都是异常细胞不受控制的增殖，并有能力扩散到健康的器官和组织。有许多治疗癌症的方法可供选择，包括手术、放疗和其他策略，其中一些曾获得诺贝尔奖。这些方法包括激素治疗前列腺癌(Huggins, 1966)、化疗(Elion and Hitchins, 1988)和骨髓移植治疗白血病(Thomas, 1990)。然而，晚期癌症仍然非常难以治疗，迫切需要新的治疗策略。
在19世纪末20世纪初，提出了一种可能的策略，通过激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。有人尝试用细菌感染病人以激活防御，但是这些努力产生的效果不大。而这种策略的一种变体今天却被用于膀胱癌的治疗。人们意识到需要掌握更多相关的知识。许多科学家进行了深入的基础研究，发现了调节免疫系统的基本机制，还知道了免疫系统如何识别癌细胞。尽管已经取得了显著的科学进展，但想要研究出可推广的抗癌新策略还是很困难的。
我们免疫系统中的油门（加速器）和刹车（制动器）
我们免疫系统的基本属性是区分“自体”和“非自体”的能力，这样入侵的细菌、病毒和其他危险就可以被攻击和消除。其中，T细胞，一种白细胞，是这种防御的关键。研究表明，T细胞有与“非自体”结构结合的受体，这种相互作用会触发免疫系统进行防御。但作为T细胞“油门”的其他蛋白质也需要触发全面的免疫反应(见图)。许多科学家对这一重要的基础研究做出了贡献。他们还发现了其他的蛋白质，这些蛋白质可以对T细胞起到抑制作用，抑制免疫系统的激活。在“油门”和“刹车”之间的这种复杂的平衡是实现精确控制所必不可少的。它确保免疫系统能够充分参与攻击外来微生物，同时避免过度激活导致的健康细胞和组织的自身免疫破坏。
免疫治疗的新方法
上世纪90年代，在加州大学伯克利分校的实验室里，詹姆斯·P·艾利森研究了T细胞蛋白CTLA-4。他是观察到CTLA-4可以抑制T细胞的几个科学家之一。其他研究小组利用这种机制作为治疗自身免疫病的靶点。然而，艾利森却有一个完全不同的想法。他已经开发出了一种可以与CTLA-4结合并阻断其功能的抗体(见图)。他还研究了对CTLA-4的阻断是否能解除T细胞的刹车并释放免疫系统来攻击癌细胞。艾利森和他的同事们在1994年底进行了第一次实验，另他们激动的是，这个实验在圣诞节假期中立即被重复了一遍。结果是惊人的，通过抑制“刹车”和释放抗肿瘤T细胞活性的抗体治疗，已经治愈了患有癌症的小鼠。尽管制药行业对此不感兴趣，艾利森还是继续努力将这一策略发展成一种针对人类的疗法。一些研究小组很快就得出了有效的结果。2010年，一项重要的临床研究显示，这个策略对晚期黑色素瘤(一种皮肤癌)患者的疗效显著。在一些病人身上，残留的癌症症状消失，在这些患者中还从未有过如此显著的结果。
PD-1的发现及其在癌症治疗中的重要性
1992年，在艾利森的发现的前几年，本庶佑发现了另一种T细胞表面表达的蛋白质PD-1。在京都大学的实验室里，他多年来通过一系列的实验细致地探索了它的功能。结果表明，PD-1与CTLA-4类似，具有T细胞“制动”的功能，但作用机制不同(见图)。在动物实验中，本庶佑和其他研究小组证明了PD-1阻滞剂是对抗癌症的一种很有前途的策略。这为将PD-1作为治疗靶点铺平了道路。随后在临床方面进行发展，2012年的一项关键研究表明这种策略在不同类型的癌症患者的治疗中有明显的疗效。结果是戏剧性的，
显示一些转移性癌症患者的病情得到了长期缓解并且他们有可能被治愈，而这种情况在以前被认为基本上是不可能被治疗的。
癌症的免疫检查点疗法的现在和未来
在初步研究显示了CTLA-4和PD-1阻滞剂的作用后，临床进展显著。我们现在已经知道，这种通常被称为“免疫检查点疗法”的治疗从根本上改变了某些晚期癌症患者的预后。与其他癌症治疗方法相似，副作用也很严重，甚至可能危及生命。它们是由过度活跃的免疫反应导致的自身免疫反应引起的，但这种情况通常是可以控制的。对其的热门研究主要集中于阐明其作用机制，目的是改善治疗效果和减少副作用。
在这两种治疗策略中，针对PD-1的检查点疗法已被证明更为有效，在包括肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑素瘤在内的几种癌症中均有阳性结果。新的临床研究表明，针对CTLA-4和PD-1的联合治疗更有效，这在黑色素瘤患者身上得到了证实。因此，艾利森和本庶佑的发现已经激发了研究者们的研究热情：
将不同的策略结合起来以释放免疫系统的“刹车”，从而更有效地消除肿瘤细胞。目前，针对大多数癌症的检查点疗法正在进行大量试验，新的检查点蛋白也正在作为靶点进行测试。
100多年来，科学家们一直试图利用免疫系统来对抗癌症。在这两位获奖者的重大发现之前，在临床发展方面的进展并不显著。检查点疗法现在已经彻底改变了癌症治疗，并且从根本上改变了我们对如何控制癌症的看法。
主要出版物
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詹姆斯·P·艾利森(James P. Allison) 1948年出生在美国德克萨斯州的Alice。1973年，他在奥斯汀的德克萨斯大学获得博士学位。1974－1977年，他是加利福尼亚拉霍亚斯克利普斯诊所和研究基金会的博士后研究员。1977－1984年，他是德克萨斯大学系统癌症中心的教员，该中心位于德克萨斯州的史密斯维尔;1985－2004年在加州大学伯克利分校，2004－2012年在纽约斯隆凯特琳癌症中心。1997－2012年，他是霍华德休斯医学研究所的研究员。自2012年以来，他一直是德克萨斯大学安德森癌症中心的教授，该中心位于德克萨斯州休斯顿，隶属于帕克癌症免疫治疗研究所。
本庶佑（Tasuku Honjo）1942年出生于日本京都。1966年，他成为医学博士，1971－1974年，他在美国巴尔的摩卡内基研究所和马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院担任研究员。1975年，他在京都大学获得博士学位。1974－1979年，他在东京大学任教，1979－1984年在大阪大学任教。自1984年以来，他一直是京都大学的教授。1996－2000年和2002－2004年，他在京都大学担任教务长。
原文题目：2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine Cancer therapy: Inhibiting the brakes on the immune system，原文来自：sciencedaily，由材料科技在线团队编译。
